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Prevenir el agotamiento en las células inmunitarias aumenta la inmunoterapia en ratones

14/03/2018 - 7:05

Las inmunoterapias contra el cáncer que mejoran la capacidad de las células T (soldados inmunes altamente especializados) para atacar el cáncer han avanzado mucho en la clínica. Sin embargo, funcionan solo entre el 10 y el 30 por ciento de los pacientes con cáncer. Una razón de esto es un fenómeno llamado "agotamiento de células T", donde las células T que están más especializadas para matar el cáncer se estimulan continuamente, lo que les resta energía debido a las duras condiciones dentro del tumor.

MADRID, 14 (EUROPA PRESS)

Una nueva investigación de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y el Centro Oncológico UPMC Hillman, en Estados Unidos, demuestra que prevenir o revertir ese agotamiento metabólico con terapias dirigidas podría mejorar los efectos de la inmunoterapia, lo que podría permitir ayudar a más pacientes.

La investigación, publicada este martes en 'Journal of Experimental Medicine', revela esta idea al descubrir cómo funciona una proteína en la superficie de las células T, llamada 41BB. Esta proteína es parte de una familia de "coestimuladores" que normalmente se activan cuando las células T combaten las infecciones, pero las condiciones dentro de un tumor evitan que suceda. Investigaciones anteriores han demostrado que la activación de 41BB ayuda a las células T a replicarse y persistir a largo plazo, pero sigue siendo un misterio cómo lo hace sigue.

"Lo que descubrimos es que el efecto de 41BB puede atribuirse casi completamente a cómo altera el metabolismo de las células T. En cierto sentido, la activación de 41BB mantiene a las células T bien alimentadas para que duren más en una pelea", describe el investigador Greg M. Delgoffe, profesor asistente de Inmunología en la Facultad de Medicina de Pitt e investigador en el Centro de Terapia y Transplante Inmune de UPMC.

En las células T de ratón cultivadas en laboratorio, los científicos descubrieron que un anticuerpo de proteína que activaba 41BB hacía que sus mitocondrias, las centrales celulares, crecieran en número y se fusionasen entre sí. "La activación de 41BB aumentó las reservas de energía de las células T, por lo que estaban listas para liberar rápidamente su capacidad de matar a demanda", agrega la primera autora del estudio, Ashley Menk, investigadora del laboratorio de Delgoffe.

Sin embargo, los medicamentos que activan 41BB no han tenido mucho éxito por sí mismos en los ensayos clínicos. Para superar esto, los científicos probaron si la activación de 41BB, aunque no es efectiva por sí misma, podría mejorar el efecto de dos enfoques de inmunoterapia: un fármaco inhibidor de punto de control que bloquea la proteína PD1 en células T y una terapia celular que usa células T diseñadas para reconocer las células tumorales

Cuando se probaron en un modelo murino de melanoma que normalmente responde mal a la inmunoterapia PD1 o a las células T terapéuticas por sí solas, la combinación dio lugar a resultados mucho mejores. "Si bien la activación de 41BB soluciona el problema del combustible, no parece arreglar la cuestión inmunológica, que es en lo que son excelentes los inhibidores de puntos de control o las terapias celulares. La combinación de los dos, descubrimos, era mejor que la suma de sus partes", apunta Delgoffe.

Curiosamente, el equipo también detectó que el tratamiento previo de ratones con una activación de 41BB de corta duración seguida de inmunoterapia con PD1 era tan bueno como el uso de ambos fármacos, un enfoque que potencialmente podría evitar los efectos secundarios asociados con la activación de 41BB a largo plazo. Los investigadores están probando el tratamiento de combinación en modelos de tumores humanos y esperan realizar ensayos clínicos en el futuro cercano.

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